新蹊径步骤（NAMs）- 2025年4月，美国FDA颁发在单抗类药物领域逐步烧毁动物试验，用其他体表技术和模型来代替动物尝试，这一决策标志取基于AI、类器官等新技术的新蹊径步骤（NAMs）正式进入药物安全评价的主流实际 。以AI驱动的高精度推算机仿照机造建模和先进的体表模型为代表的NAMs在重塑药物研发的规定 。NAMs可能通过提供更具人体有关性的数据，助力企业高效、低成本地推动创新药开发，在全球竞争中当先同类药物审批，同时响应科学性、伦理性与可持续发展的要求 。NAMs指不再单纯依赖于传统动物尝试，而充分整合先进体表模型、推算机建模和人为智能（AI）技术、可能支持药物安全性和有效性评价的药物开发新模式，以削减甚至代替传统动物尝试 。高质量NAM数据通过体表(in vitro)、离体(ex vivo)和推算机仿照(in silico)尝试产生，重要蕴含：
先进体表尝试如3D细胞造就、器官芯片（Organ-on-Chip）、微生理系统（MPS）、类器官（Organoid）等，能更好仿照人体生理病理环境 。
机造建模与人为智能如生理药代动力学（PBPK）、定量系统药理学（QSP）、定量系统毒理学（QST）模型、免疫原性预测等，基于体表/推算数据预测人体药代、药效、剂量等 。
NAMs的优势：
提高新药开发的成功率NAMs可能更正确地仿照和预测人体内的药物作用机造、疗效与毒性，从而提升药物筛选和开发的科学性和成功率 。
降低动物试验的需要，削减研发成本并缩短药物上市功夫NAMs可能在药物安全性与有效性评估等诸多环节，提升预测正确性的同时，显著削减甚至替动物尝试，大幅节约研发成本、加快药物审批，越发切合伦理及社会发展需要 。
918博天堂NAMs药物研发服务平台
主题亮点：三位一体架构AI药物发现服务平台
918博天堂AI药物发现服务平台可提供蛋白结构预测与仿照、结合位点发现、信息提取与洗濯，以及定造化项目数据库构建等，满足科研工作者多样化的需要 。此表，平台还深度助力 Target-to-hit、Hit-to-lead、Lead-to-PCC 等关键研发阶段，为药物研发提供了全方位的技术支持，加快药物研发管线过程 。体表安全评估技术平台
体表安全谱GPCRs
核受体
离子通路
转运体
酶尝试
细胞毒性CellTiter Glo/LDH/MTT/CCK-8
细胞凋亡/坏死/铁殒命
HepG2、HUVEC、HEK293、SH-SY5Y等
原代肝细胞、PBMC、红细胞、血幼板等
线粒体毒性ROS 检测
线粒体膜电位检测 assay
心脏毒性hERG膜片钳和放射性配体结合试验
Nav1.5和Cav1.2放射性配体结合试验
iPSC衍生的心肌细胞-2D/3D细胞毒性检测
肝毒性肝类器官活力检测
HepG2/原代肝细胞线粒体应激-Seahorse检测
线粒体膜电位检测
ROS检测
肾脏毒性MDCK、HEK293、Vero、HK-2细胞毒性试验
原代食蟹猴、大鼠或猴肾细胞细胞毒性试验
遗传毒性Mini-AMES试验
AMES试验
加强AMS试验
体表染色体畸变试验
体表微核试验
肿瘤类器官毒性已成立12个肿瘤类型、43株肿瘤类器官模型
肿瘤类器官毒性试验-CTG、LDH
肿瘤类器官转录组学钻研-RNAseq
肿瘤类器官免疫组化钻研
免疫毒性人全血/PBMC细胞因子开释试验
T细胞增殖/活化
B细胞增殖/活化
混合淋巴反映 (MLR)
PBMC-PDXO共造就
光毒性体表3T3细胞中性红摄取试验
造剂安全性体表溶血试验
证据权重分析(WoE)致癌性评估的证据权重分析
幼龄动物安全性评估的证据权重分析
生殖毒性安全性评估的证据权重分析体表3D细胞造就系统-HepG2细胞
案例分享: 体表3D细胞造就系统-HepG2细胞毒性测试
案例分享： 体表3D细胞造就系统-HepG2细胞毒性测试
细胞因子开释尝试
凭据CDE在2020年颁布的《药物免疫原性钻研技术领导准则》，高风险免疫有关生物药（如免疫查抄点抑造剂、激昂剂、双抗等）在IND申报前，必须进行体表细胞因子开释试验（CRA） 。该试验通常使用人表周血单个核细胞或全血，在液相或固相环境中与药物孵育，以评估其引发细胞因子风暴的风险 。Experimental design Cells 3-6 donors, fresh PBMC preferred Incubation system Liquid phase and solid phase Incubation time 6h, 24h or 48h (usually two time points will be OK) Negative control Formulation buffer, PBS Isotype control (for antibody) IgG1, IgG4 Positive control Anti-CD3, LPS Routine cytokine panel 8 cytokines：IL-2, IL-6, IL-10, IFN-γ, TNF-α, IL-1β, IL-4, IL-12p70
10 cytokines：IL-2, IL-6, IL-10, IFN-γ, TNF-α, IL-1β, IL-4, IL-12p70, IL-8, IL-13设计体表细胞因子开释尝试案例分享： 细胞因子开释尝试 - 固相法
案例分享： 细胞因子开释尝试 - 液相法
案例分享： 血幼板毒性 - 血幼板激活尝试
案例分享： 幼核酸脱靶钻研 - 转录组学
HepG2细胞转染分歧的siRNA（10 nM）后，收取细胞沉淀，进行转录组测序，分析可能存在的脱靶基因 。红色暗示转染siRNA后，mRNA有显著上调的基因，蓝色暗示有显著下调的基因，灰色暗示无显著变动的基因 。案例分享： PROTAC脱靶钻研 - 蛋白组学
Smarca2/4 PROTAC处置MV-4-11细胞(DMSO, 10 nM, 100 nM), 图A 及 图B 显示该PROTAC在10nM前提下重要降解Smarca2以及Smarca4，而其浓度升高至100nM后有过多的脱靶景象发生 。肿瘤类器官PDXO平台
Patient-Derived Xenograft Organoid (PDXO) 模型，作为新一代肿瘤钻研工具，美满符合FDA对“削减动物尝试”的要求，为创新药物研发提供关键技术支持 。PDXO用于体表药效评估
918博天堂PDXO库
918博天堂PDXO和PDXOC库
癌症类型 PDXO (肿瘤类器官) PDXOC (肿瘤细胞系) 膀胱癌 412U 238U、412U 宫颈癌 371Ce、373Ce 371Ce、373Ce 子宫内膜癌 361En 361En 食管癌 165Es 165Es、343Es 胃癌 147Ga、155Ga、157Ga、158Ga 150Ga、153Ga、155Ga、158Ga、259Ga 肠癌 062C、064C、069C、075C、102C、163C 062C、064C、 069C、102C、163C 肝癌 217Li、218Li、532Li 217Li 肺癌 170Lu、267Lu、269Lu、563Lu、564Lu 170Lu、267Lu、269Lu、563Lu、564Lu 玄色素瘤 571Me 神经母细胞瘤 391Nb 391Nb 胰腺癌 167Pa、225Pa、522Pa、523Pa、228Pa、524Pa 167Pa、225Pa、522Pa、523Pa、524Pa 前列腺癌 351Pr、355Pr 355Pr 横纹肌赘瘤 332Sa、334Sa 332Sa、338Sa、339Sa 案例分享： PDXO表征 - 明场图像和H&E染色
案例分享： PDXO - 药物筛选
案例分享： PDXO - HER2与EGFR的多组学钻研
案例分享： PBMC/PDXO共造就 - 免疫细胞毒性钻研
钻研发现:
→LDH开释随着PBMC数量的增长而加强，批注抗癌免疫反映加强
→使用荧光成像进行的功夫过程分析显示：PBMCs（表周血单核细胞）随着功夫的推移阐发出加强的浸润和杀伤效应 。随着PBMC的浸润，观察到PDXO（肿瘤类器官）发生结构崩解 。幼鼠幼肠和肝脏类器官发育
生理药代动力学PBPK平台
基于生理药代动力学PBPK模型预测人体PK
临床前种属PBPK模型搭建与ADME特点分析:
凭据所提供的建模数据，用于药物临床前PBPK模型的搭建与确认，并成立能够反映临床前试验了局的PBPK模型；
药物在临床前种属体内ADME过程的特点分析；
参数敏感性分析，调查影响临床前种属PK的关键参数等 。人体PBPK模型搭建并预测人体PK：
种属表推成立人体PBPK模型；
凭据剂量，预测和分析人体PK；
参数敏感性分析，调查影响人体PK的关键参数等 。PBPK建模预测人体PK必要的重要数据
结构式
分子量
分歧pH对应的溶化度
仿照胃、肠液的溶化度，好比SGF、FaSSIF、FeSSIF
Log P（也能够提供分歧pH值对应的Log D）
pKa
渗入性
各类属的血浆蛋白结合率的数据
各类属的全血血浆药物分配比
体表代谢不变性数据（好比肝微粒体、肝细胞、重组酶的数据）
体表转运体试验数据
临床前各类属的静脉和血管表PK数据
临床前种属物质平衡的数据
918博天堂AI技术服务平台总结- NAMs在重塑全球药物研发范式，自动拥抱NAMs，不仅能与FDA等监管机构实现更高效的早期对话，更能重塑研发流程：缩短研发周期、降低研发成本，且以更精准靠得住的数据支持监管决策 。
